Analizan los efectos del sistema inmune en las enfermedades neurodegenerativas

Un estudio de la Universidad de Extremadura analiza el impacto de la disfunción del sistema inmunitario innato y adaptativo en los procesos neurodegenerativos de las enfermedades de Alzhéimer, Parkinson y Huntington. Los investigadores sugieren terapias inmunomoduladoras para reducir la neuroinflamación propia de estas enfermedades

15/05/2024. Los investigadores Mireia Niso Santano y José Manuel Fuentes del grupo PARK de la Universidad de Extremadura, integrado en el Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y el Instituto Universitario de Investigación Biosanitario de Extremadura (INUBE), y Lorenzo Galluzzi, reconocido experto mundial en inmunología del cáncer y profesor del Weill Cornell Medical College en Estados Unidos, son los autores de este artículo de revisión, publicado en la prestigiosa revista Cell Discovery con un 33,5 de Factor de impacto.

“Lorenzo Galluzzi me planteó llevar a cabo esta revisión porque, como ocurrió hace tiempo en el estudio del cáncer y en las enfermedades cardiovasculares, el papel del sistema inmune en las enfermedades neurodegenerativas estaba infravalorado”, explica Mireia Niso. Tradicionalmente, la investigación de las enfermedades neurodegenerativas se ha centrado en la neurona y, de manera secundaria, en el sistema inmune. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de los efectos del sistema inmune en la patogénesis de los procesos neurodegenerativos.

Los investigadores han analizado los mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa en las diferentes enfermedades neurodegenerativas centrales (principalmente, Alzhéimer, Parkinson y Huntington) y cómo, dependiendo de la enfermedad, el sistema inmune puede tener un papel protector o dañino según el estadio o fase de la patología.

“La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa”, señala Niso Santano. Abarca tanto las barreras físicas que protegen al cerebro y el sistema nervioso central, e impiden el paso de sustancias y patógenos, y una serie de células propias especializadas, llamadas las células de la glía, que dentro del sistema nervioso central protegen de las agresiones tanto externas o internas como el cáncer o la acumulación de proteínas. Por su parte, la respuesta inmune adaptativa es la que lleva a cabo los linfocitos B y T y, a menudo, da lugar a la formación de una memoria inmunológica.

En el caso de las enfermedades neurodegenerativas centrales, el sistema inmune responde cuando advierte que una proteína no está ejecutando su función normal debido a una mutación. “Todas las enfermedades neurodegenerativas cursan con acumulación de agregados de proteínas, de tal manera que los procesos neuroinflamatorios son comunes a todas las enfermedades de tipo neurodegenerativo”, matiza Fuentes. Los sistemas degradativos no funcionan de manera correcta y el sistema inmune reacciona ante ese aumento de agregados de proteínas. Esta reacción provoca una respuesta inflamatoria que, según el estadio de la enfermedad, puede tener un efecto positivo, es decir, avisa de la irregularidad o puede dar lugar a una reacción desmedida, a una sobreactivación del sistema inmune sobre todo cuando hay alteraciones en genes que controlan la respuesta inmunitaria innata. El problema es que esta sobreactivación del sistema inmune acaba activando vías de señalización de muerte en las neuronas que contienen esos agregados, pero también en las neuronas sanas que acaban siendo destruidas.

“Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, se producen las famosas placas amiloides por acumulación del péptido amiloide. Las células de la microglía responden para eliminar esas placas, pero la sobreactivación de estas células provoca una respuesta inflamatoria generalizada porque se activan otras células que no suelen participar en este proceso como los astrocitos y los oligodendrocitos”, explica la investigadora del grupo PARK.

La respuesta inflamatoria suele ocurrir en etapas muy tempranas de la enfermedad y, por ello, es posible observar en el líquido cefalorraquídeo o cerebral citoquinas inflamatorias. Las citoquinas son unas moléculas que liberan las células de microglía, las células responsables de la respuesta inmune, cuando hay una situación de alerta. Avisan y provocan la llamada de más células del sistema involucrando también al sistema inmune adaptativo.

Terapia inmunomoduladora

En este sentido, las investigaciones más recientes proponen tratamientos inmunomoduladores complementarios, con el objetivo de modular la respuesta del sistema inmune frente a los rasgos patológicos de las enfermedades neurodegenerativas. Ya hay ensayos clínicos cuyo objetivo terapéutico es reducir las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares formados por la proteína TAU en el Alzheimer, los agregados de sinucleína en el caso de Parkinson y de huntingtina en el Huntington.

La terapia inmunomoduladora actúa de manera coadyuvante al tratamiento y busca modular la neuroinflamación para disminuir en las etapas iniciales el daño en el sistema nervioso central. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, que tiene un complemento inflamatorio muy importante y donde se produce una interacción muy compleja de los distintos componentes del sistema inmune, se están probando distintos fármacos antiinflamatorios con resultados positivos.

En las etapas iniciales de la enfermedad cuando el sistema inmune funciona puede retrasar el daño de la neurodegeneración, pero si existe alguna alteración genética que afecta al sistema inmune, la respuesta inflamatoria acelera el proceso neurodegenerativo. “Si el sistema inmune está descontrolado, elimina a la neurona que está muriéndose, pero secreta sustancias inflamatorias que activan todavía más al sistema inmune capaz de eliminar a neuronas vecinas que están sanas”, explican los investigadores de la UEx.

Los investigadores subrayan que las enfermedades neurodegenerativas no se pueden abordar desde un único punto de vista, son patologías multifactoriales. “El sistema inmune es un componente más que participa en el proceso neurodegenerativo”, advierte Fuentes.

Referencia bibliográfica

Mireia Niso-Santano, José M. Fuentes y Lorenzo Galluzzi. Immunological aspects of central neurodegeneration. Cell Discovery (2024) 10:41 https://doi.org/10.1038/s41421-024-00666-z

Fuente: Servicio de Difusión de la Cultura Científica de la UEx